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Steatoepatite non alcolica, quali sono le molecole più promettenti? Il punto dopo il congresso dell'AASLD

Diverse aziende stanno lavorando per trovare una terapia efficace per i pazienti con steatoepatite non alcolica. C’è chi è più avanti in questa ricerca con farmaci che stanno per iniziare la fase clinica III e chi è ancora all’inizio con risultati ancora nebulosi. Ciò che è chiaro, tuttavia, è che una soluzione terapeutica richiederà diversi approcci complementari, piuttosto che un singolo farmaco curativo. Questo emerge anche dal The Liver meeting 2018 da poco conclusosi a San Francisco.

Per le aziende impegnate nella ricerca di un trattamento per la steatoepatite non alcolica (NASH) le domande superano ancora le risposte.
La NASH è una patologia epatica cronica derivante dal costante accumulo di grasso nel fegato, che può scatenare infiammazione, cicatrici e arrivare alla cirrosi. Le stime della prevalenza della malattia variano ampiamente dal 3% della popolazione adulta degli Stati Uniti fino al 12%.

Alcune proiezioni evidenziano che la NASH potrebbe diventare la principale causa di trapianto di fegato negli Stati Uniti entro il 2020 e un problema sempre più impattante anche in Italia, considerando gli allarmanti dati che arrivano sull’obesità, soprattutto tra i giovani.

Per lo stesso motivo, negli ultimi anni gli investimenti delle società farmaceutiche nella ricerca sulla NASH sono aumentati per cui gli analisti prevedono un'opportunità di mercato consistente. Le aziende con farmaci avanzati, in fase III di sperimentazione clinica, sono 4: Intercept Pharmaceuticals, Gilead Sciences, Genfit e Allergan ma altre farmaceutiche minori stanno investendo e lavorando sul tema.

Come sottolineano gli analisti, al momento nessuno di questi farmaci è così efficace da essere chiaramente proprietario del mercato e c’è spazio per migliorare i tassi di risposta grazie alla combinazione di più molecole che sembra di facile realizzazione vista l’assunzione orale di queste terapie.

Le radici della malattia, infatti, sono complesse perché la NASH è associata a obesità, diabete e dislipidemia e, come suggeriscono risultati clinici finora ottenuti, saranno probabilmente necessari trattamenti combinati per trattare completamente l'infiammazione caratteristica e la risultante fibrosi epatica.

Analizziamo alcuni dati presentati al congresso americano sulle malattie epatiche (The Liver meeting 2018).

Per quanto concerne Madrigal Pharmaceuticals, l’azienda ha presentato dati di fase II relativi a MGL-3196, agonista del recettore della tiroide che indicano una riduzione del grasso epatico e di altri markers di NASH in uno studio in doppio cieco della durata di 36 settimane.

A 36 settimane è stata evidenziata una riduzione del grasso pari al 37% con MGL-3196 rispetto a una riduzione dell'8% nel gruppo placebo (p<0.0001). Nel gruppo MGL-3196 ad alta esposizione, è stata osservata una riduzione del grasso relativo del 49% a 36 settimane (p<0.0001). Osservando la quantità assoluta del grasso, si è ottenuto una riduzione del 2,3% nel placebo rispetto alla riduzione dell'8,5% nel gruppo MGL-3196 complessivo (p <0,0001) e del 9,4% nel gruppo ad alta esposizione (p <0.0001).

Per quanto riguarda VK2809, il beta agonista del recettore tiroideo della Viking Therapeutics i dati presentati suggeriscono che il farmaco potrebbe rivaleggiare con MGL-3196 avendo un’azione similare. Lo studio di fase II, in doppio cieco ha evidenziato che dopo 12 settimane di trattamento è evidente una riduzione dell’LDL nei trattati rispetto al placebo. L’LDL del placebo risulta aumentato di 0,53 mg/dL mentre il trattamento ha diminuito l’LDL del 21,8% (p=0.0061).

Il gruppo placebo ha avuto una riduzione dell'8,9% nel grasso epatico mentre il gruppo di trattamento ha mostrato una riduzione del 56,5% (p=0,014).
La risposta è stata definita come una riduzione del 30% o più del grasso epatico entro la settimana 12. Tenendo conto di questa definizione, il 18,2% del gruppo placebo ha risposto rispetto all’83,3% dei trattati (p=0,0011). Il 66.7% dei partecipanti sono stati classificati come super responder cioè soggetti con una riduzione del grasso epatico superiore al 50%.

Altro promettente farmaco è aramchol, di Galmed Pharmaceuticals, un nuovo modulatore SCD1 (stearoyl coenzyme desaturase A inhibitor) first in class.
Al follow up di 1 anno, il grasso del fegato era significativamente ridotto nel gruppo trattato con 400 mg (p 0,045) e mostrava una tendenza quasi significativa nel gruppo da 600 mg (p<0.066) rispetto al placebo. I ricercatori hanno osservato una riduzione assoluta rispetto al basale del 5% o superiore nel 47% dei pazienti nel gruppo 600 mg rispetto al 24% nel gruppo placebo (OR=2.77, IC 95%, 1.12-6.89) e 37% nei soggetti in terapia con 400 mg, il che suggerisce una dose-risposta.
La risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi si è verificata più spesso nel gruppo 600 mg rispetto al gruppo placebo (16,7% vs 5%; OR = 4,74; IC 95%, 0,92-22,66).

I risultati presentati relativi al farmaco della NGM Bio, NGM-282, mostrano un’efficacia similare tra la dose di 1 mg e quella precedentemente valutata di 3 mg. Si osserva una diminuzione assoluta dell’11% del grasso epatico con entrambi i dosaggi. Quasi tutti i pazienti hanno raggiunto una riduzione assoluta del 5% del grasso nel fegato mentre il 33% dei pazienti nel gruppo 1 mg ha completamente normalizzato l’LFC (definito come meno del 5% di grasso del fegato alla 12 ° settimana) in confronto al 63% normalizzato al dosaggio di 3 mg. Riduzione relative pari al 30% sono state raggiunte dal 90-100% dei pazienti trattati.

Il candidato principale di Gilead, GS-9674, un agonista selettivo non steroideo del recettore farnesoide X ha mostrato una riduzione di almeno il 30% nel grasso epatico nel 38,9% dei pazienti trattati con 100 mg (p=0,011 vs placebo), nel 14% di quelli trattati con 30 mg (p=0,87 vs placebo) e nel 12,5% dei soggetti che hanno ricevuto il placebo.
Il trial clinico ATLAS, che ha appena finito l’arruolamento, valuterà GS-9674 insieme a un altro importante farmaco di Gilead, selonsertib, un regolatore del segnale dell’apoptosi cellulare, e l’inibitore sperimentale dell'acetil-CoA carbossilasi (ACC) GS-0976 da solo o in combinazione.

Per la fine del 2019 sono attesi sia i dati di ATLAS che di selonsertib da solo che dati di fase III su altre promettenti molecole: l’acido obeticolico di Intercept, elafibranor di Genfit e cenicriviroc di Allergan.

Nell’ottica della combinazione di più molecole insieme, di recente Novartis ha iniziato una collaborazione con Pfizer per valutare insieme i loro rispettivi farmaci per la NASH; è un mercato in forte crescita e gli aggiornamenti li vedremo nei prossimi mesi.

Fonte: pharmastar.it

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