Patogenesi dell'HBV e persistenza del virus dell'epatite D, il ruolo dell'integrazione del DNA del virus dell'epatite B
L'integrazione del DNA del virus dell'epatite B (HBV), inizialmente considerata un sottoprodotto non funzionale del ciclo vitale del virus, è oggi riconosciuta come un fattore significativo nella patogenesi dell’ HBV e nella persistenza del virus dell'epatite D (HDV). È quanto evidenziano i risultati di una review pubblicata su Journal of Hepatology.
L’integrazione del DNA del virus dell’epatite B (HBV)
È ben noto che le infezioni da virus dell’epatite B (HBV) possono determinare l’integrazione del DNA virale nel genoma dell’ospite. L’integrazione dell’HBV è stata inizialmente caratterizzata nel carcinoma epatocellulare (HCC) umano e successivamente nei tumori epatici di animali infettati con hepadnavirus. Queste osservazioni hanno evidenziato il ruolo dell’integrazione virale come fattore propulsivo nello sviluppo dell’HCC.
Successivamente, è stato dimostrato che l’integrazione dell’HBV avviene non solo nei tessuti tumorali ma anche nei tessuti epatici circostanti il tumore e, più in generale, nel fegato non tumorale già nelle fasi iniziali dell’infezione cronica. Oltre ad alterare l’espressione dei geni cellulari potenzialmente coinvolti nei processi oncogenici, le sequenze integrate di HBV possono esprimere proteine virali, come HBx o le proteine dell’envelope di HBV, che possono contribuire alla patogenesi epatica.
Le sequenze virali integrate contribuiscono inoltre alla rilevazione persistente dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) nel siero, nonostante il declino della replicazione virale nelle fasi avanzate dell’infezione. Sebbene le sequenze integrate di HBV non fungano da stampo per la replicazione virale, risultati recenti hanno dimostrato che esse possono influenzare lo sviluppo di nuove strategie antivirali.
In questa revisione, gli autori hanno discusso l’impatto dell’integrazione dell’HBV sulla patogenesi epatica, sulla diagnosi e sul trattamento dell’epatite cronica B (CHB) e D (CHD).
Il DNA integrato di HBV deriva da DNA genomico lineare presente nelle particelle virali o prodotto da un’elaborazione aberrante del DNA genomico relaxed circular (rcDNA) in seguito a un’infezione. Questo DNA integrato è in grado di guidare l'espressione dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e della proteina HBx. Gli eventi di integrazione del DNA aumentano nel corso dell'infezione virale, passando da una percentuale minima nelle fasi iniziali fino a quasi il 100% delle cellule infette dopo infezioni croniche prolungate.
Storicamente, l'integrazione del DNA di HBV è stata studiata principalmente nel contesto dello sviluppo del carcinoma epatocellulare (HCC), poiché può attivare oncogeni noti e altri geni promotori della crescita, causare instabilità cromosomica e, presumibilmente, indurre alterazioni epigenetiche, favorendo così la crescita tumorale. Tuttavia, evidenze più recenti suggeriscono che l'espressione di HBsAg derivata dal DNA integrato potrebbe contribuire alla patogenesi dell’ HBV attenuando la risposta immunitaria.
Inoltre, il DNA integrato rappresenta una fonte per le proteine dell'envelope necessarie alla replicazione dell’HDV, costituendo quindi un meccanismo per la persistenza del virus. Poiché il DNA integrato è responsabile della persistenza di HBsAg in assenza di replicazione virale, questo fenomeno ha un impatto sui criteri diagnostici stabiliti per la risoluzione dell'infezione da HBV, che si basano sull'HBsAg come marcatore diagnostico.
L'integrazione del DNA di HBV si è rivelata utile anche per valutare il turnover degli epatociti infetti, un fenomeno che si verifica in tutte le fasi dell'epatite cronica B, inclusa la fase iniziale tradizionalmente definita "tollerante dal punto di vista immunitario". Inoltre, è stato dimostrato che l'integrazione del DNA di HBV influenza lo sviluppo di nuove terapie mirate agli RNA virali.
In sintesi, l'integrazione del DNA dell’HBV non solo contribuisce alla patogenesi virale e alle complicanze tumorali, ma pone anche sfide significative per la diagnosi e lo sviluppo di terapie innovative, sottolineando la sua importanza come obiettivo di studio nelle infezioni croniche da HBV e HDV.
HBV e integrazione del DNA: le questioni aperte e le prospettive future di ricerca
Nonostante i progressi significativi nella comprensione dell’integrazione del DNA di HBV e della sua patobiologia associata, rimangono numerosi interrogativi irrisolti che richiedono ulteriori ricerche mirate. In particolare, i seguenti ambiti di studio appaiono di grande interesse:
1. Meccanismi di regolazione e silenziamento del DNA virale integrato
Comprendere come viene regolata l’espressione del DNA virale integrato e i meccanismi che ne determinano il silenziamento potrebbe aprire nuove prospettive sia per la scoperta di biomarcatori che per lo sviluppo di interventi terapeutici.
2. Biomarcatori non invasivi per valutare il carico di integrazione virale
Identificare biomarcatori non invasivi in grado di misurare il carico di integrazione virale nel fegato infetto potrebbe consentire di prevedere il rischio di sviluppo del carcinoma epatocellulare (HCC).
3. Caratterizzazione degli antigeni chimerici derivanti dall’integrazione
Studiare gli antigeni chimerici generati dall’integrazione delle sequenze di HBV nel genoma dell’ospite potrebbe supportare la progettazione di vaccini (neo)adiuvanti per il trattamento dell’HCC indotto da HBV.
4. Valutazione clinica degli effetti di trattamenti precoci sull’integrazione virale
Esaminare l’effetto di trattamenti precoci sull’integrazione del DNA virale, ad esempio analizzando coorti di pazienti coinfetti HIV-HBV che hanno ricevuto analoghi nucleos(t)idici anti-HBV (NUC) come parte della loro terapia antiretrovirale, potrebbe fornire preziose informazioni. Questi studi potrebbero rivelare come il trattamento precoce influenzi l’evoluzione della malattia epatica.
5. Identificazione di pazienti con infezione occulta da HBV
Individuare pazienti con infezione occulta da HBV, in particolare in contesti di coinfezione con HCV, è cruciale. Questi pazienti potrebbero avere un elevato carico di integrazione e un rischio maggiore di sviluppare HCC. Ciò risulterebbe clinicamente rilevante, ad esempio, per identificare pazienti con infezione da HCV curata ma ancora a rischio di HCC. Tali studi dovranno anche considerare le differenze geografiche nell’infezione occulta da HBV.
6. Ruolo dell’integrazione virale e dell’espansione clonale degli epatociti
Studiare l’impatto dell’integrazione virale e dell’espansione clonale degli epatociti contenenti sequenze integrate sull’evoluzione clinica dei pazienti che hanno raggiunto una cura funzionale è fondamentale per comprendere gli esiti a lungo termine.
7. Effetti a lungo termine degli inibitori di ingresso e antivirali diretti sull’integrazione
Determinare l’effetto a lungo termine di farmaci come l’inibitore di ingresso bulevirtide (o di nuovi antivirali diretti emergenti) sul carico di integrazione virale potrebbe trarre vantaggio dalle biobanche create durante i trial clinici per il trattamento dell’epatite cronica D (CHD).
8. Strategie di editing genetico ed epigenetico per sequenze integrate
Esplorare strategie innovative di editing genetico o repressione epigenetica mirate specificamente alle sequenze virali integrate potrebbe aprire prospettive completamente nuove nel trattamento delle infezioni croniche da HBV.
Questi ambiti di ricerca rappresentano passi fondamentali per migliorare la comprensione della patogenesi dell’HBV e sviluppare interventi più efficaci per la gestione clinica e terapeutica delle infezioni croniche.
Fonte: pharmastar.it
